L'ADN semble avoir protégé la 2e personne du début de la maladie d'Alzheimer

Sep 20, 2023

Par Andrew Joseph 15 mai 2023

Pour la deuxième fois dans une famille élargie, des chercheurs ont identifié une personne qui semblait génétiquement destinée à développer la maladie d'Alzheimer précoce, mais qui est restée cognitivement saine pendant plusieurs décennies.

Comme pour le premier cas, les scientifiques se sont concentrés sur une autre variante génétique qui semblait être protectrice, surmontant l'impact de la mutation qui aurait autrement mis cet homme sur la voie de la démence dans la quarantaine. Notamment, il s'agissait d'un gène différent de celui du premier cas, signalant qu'il existe de multiples voies qui semblent empêcher le déclin cognitif.

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L'homme n'a commencé à montrer des troubles cognitifs qu'à 67 ans et a évolué vers la démence à 72 ans. Il est décédé à 74 ans.

"Il semble qu'il soit possible d'avoir une protection de plusieurs décennies contre la maladie d'Alzheimer", a déclaré Joseph Arboleda-Velasquez, biologiste cellulaire à Mass Eye and Ear et l'un des auteurs de la nouvelle étude, publiée lundi dans Nature Medicine.

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Arboleda-Velasquez fait partie d'une équipe de scientifiques qui étudient depuis des années une grande famille colombienne élargie, dont quelque 1 200 ont une mutation dans un gène appelé PSEN1 qui provoque une surmultiplication de la production du fragment de protéine bêta-amyloïde. Des plaques d'amyloïde se rassemblent autour des neurones et, selon de nombreux chercheurs, alimentent en partie le déclin cognitif associé à la maladie d'Alzheimer. De nombreux membres de la famille porteurs de la mutation souffrent de troubles cognitifs à 44 ans et de démence à 49 ans.

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Mais en 2019, les chercheurs ont décrit le cas d'une femme porteuse de la mutation PSEN1 qui était en bonne santé cognitive jusqu'à ses 70 ans, malgré, comme l'imagerie l'a montré, un cerveau plein d'amyloïde. Après avoir séquencé son génome, ils ont découvert qu'elle avait hérité de deux copies d'une forme très rare du gène APOE3, connue sous le nom de mutation de Christchurch. Des expériences en laboratoire ont indiqué que la forme mutée de la molécule APOE3 freinait la propagation de tau, également un fragment de protéine et caractéristique de la maladie d'Alzheimer, mais qui s'accumule à l'intérieur et tue les neurones. L'imagerie cérébrale a montré que la femme avait des niveaux relativement faibles d'accumulation de tau.

Après cette découverte, l'équipe de recherche s'est demandé si davantage de personnes étaient protégées contre le développement de la maladie d'Alzheimer. Il y a tellement de membres de la famille qui participent à l'étude que cela a permis aux chercheurs de relever des modèles et de détecter également des valeurs aberrantes.

"Vous collectez plus de patients et plus de patients, vous commencez à voir que certains patients ne développent pas de démence avant 10 ans, 20 ans, 30 ans, et vous pensez que quelque chose se passe ici", a déclaré Diego Sepulveda-Falla, auteur du nouveau rapport qui étudie la neuropathologie de la maladie d'Alzheimer au centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf en Allemagne.

Lorsque les chercheurs ont identifié l'homme décrit dans le nouvel article, leur hypothèse initiale était qu'il avait lui aussi deux copies de la mutation de Christchurch. Le séquençage, cependant, a montré que ce n'était pas le cas. De plus, l'imagerie a montré qu'il avait des niveaux élevés de tau ainsi que d'amyloïde dans son cerveau, bien que le tau ne soit pas partout. En particulier, il avait peu de tau dans une zone appelée le cortex entorhinal, qui est impliqué dans la cognition et l'apprentissage, par rapport aux autres membres de la famille qui ont développé une démence plus tôt dans la vie.

Après avoir parcouru son ADN, les chercheurs se sont installés sur une autre variante génétique qui semblait protéger l'homme, une forme de gène appelé RELN, ou reelin. La molécule RELN joue un rôle crucial dans le développement, dirigeant les neurones là où ils doivent aller et aidant à former des synapses. Il semble également aider à ralentir l'accumulation de tau dans les neurones. Dans le cas de l'homme, la seule copie de la forme mutée qu'il avait semblait stimuler l'activité de la molécule, aidant à limiter la protéine tau pathogène, au moins dans certaines parties du cerveau.

Les résultats suggèrent que "la préservation du cortex entorhinal est très importante pour une protection extrême contre la maladie d'Alzheimer", a écrit Yakeel Quiroz, directeur du laboratoire de neuro-imagerie sur la démence familiale du Massachusetts General Hospital et l'un des auteurs de l'article 2019 et des nouveaux articles. e-mail.

Les chercheurs ont nommé la mutation RELN-COLBOS, une référence au nom de l'étude plus large sur les biomarqueurs Mass General Colombia-Boston dont le rapport de cas fait partie.

Des scientifiques extérieurs ont fait l'éloge de la recherche que la famille colombienne a permise, mais avec le nouveau rapport et le rapport de 2019, certains se sont demandé si une variante génétique pouvait vraiment être responsable d'éviter à quelqu'un de développer la maladie d'Alzheimer pendant des décennies. Nous avons tous des milliers de minuscules modifications génétiques, de sorte que certains experts pensent qu'il serait difficile de dire avec certitude que la variante RELN-COLBOS était la raison précise pour laquelle l'homme de l'étude semblait être protégé. La rareté de ces cas rend les conclusions plus difficiles à prouver.

"Il est très difficile d'être sûr de la ou des variantes qui ont doté notre cerveau de cette résilience", a déclaré Nikolaos Robakis de l'Icahn School of Medicine de Mount Sinai, qui a étudié les variantes génétiques de la maladie d'Alzheimer précoce et n'a pas participé à la nouvelle étude. "Nous devrons faire beaucoup de travail là-dessus."

Arboleda-Velasquez a reconnu que d'autres mécanismes pourraient être impliqués dans la résilience vécue par cet homme, et dans l'article, les scientifiques énumèrent d'autres variantes de l'homme qui présentent un intérêt potentiel. Mais l'équipe de recherche pense également qu'il y a un potentiel thérapeutique dans ce qu'ils ont découvert. Si des anticorps ou d'autres molécules pouvaient être développés qui imitent l'effet de ces mutations sur l'accumulation de tau, par exemple, cela pourrait fournir une forme médicinale de la protection que ces individus avaient dans leurs gènes.

Les chercheurs ont déjà travaillé à transformer leurs recherches sur la mutation de Christchurch en anticorps thérapeutiques potentiels, et Arboleda-Velasquez a également cofondé une société appelée Epoch Biotech pour poursuivre des "thérapies résilientes inspirées par les cas". Les chercheurs ont déclaré qu'ils prévoyaient maintenant de faire de même avec ce qu'ils ont appris sur la mutation RELN.

Correspondant Europe

Andrew Joseph couvre la santé, la médecine et l'industrie biopharmaceutique en Europe.

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